2024年12月18日，复旦大学上海医学院的蔡国响教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》期刊上发表了题为“myCAF衍生的外泌体PWAR6通过改变肿瘤微环境中的谷氨酰胺可用性和NK细胞功能加速CRC肝转移”的研究论文。该研究揭示了肌成纤维细胞（myCAFs）来源的外泌体LncRNA PWAR6在结直肠癌（CRC）肝转移中的重要作用机制。

研究表明，myCAF-derived的外泌体能够调节肿瘤微环境（TME）中的谷氨酰胺可用性，而PWAR6通过改变TME中的谷氨酰胺代谢和自然杀伤（NK）细胞功能来加速CRC肝转移。值得注意的是，靶向抑制PWAR6结合FAPI治疗，能够在临床前模型中有效减少肝转移，为CRC的临床管理提供了良好的治疗潜力。汉恒生物公司很荣幸为本研究提供支持。

研究成果概述

myCAFs增强CRC细胞的干细胞性和迁移能力

研究中，研究者分析了CAFs在CRC中的作用，发现肝转移患者的myCAF比例明显高于不肝转移患者。高myCAF评分与CRC患者的预后差相关。通过一系列实验，研究显示myCAFs在体外增强CRC细胞的迁移和干性。

myCAF衍生的外泌体PWAR6促进CRC细胞的干性和转移

外泌体在myCAF与其他肿瘤微环境成分之间的沟通中发挥重要作用。研究表明，myCAF-derived的外泌体PWAR6通过与CRC细胞的相互作用，加速CRC细胞的迁移和干性。敲除PWAR6后，CRC细胞的迁移和干性显著降低，表明PWAR6在这一过程中的关键作用。

exo-PWAR6在CRC患者中的表达及其临床意义

在使用68Ga-FAPI-PET技术进行的研究中，结果显示PWAR6的表达水平与患者的SUVmax值呈正相关，且PWAR6高表达与不良预后密切相关。这些发现表明PWAR6作为潜在标志物可以用于CRC的临床评估。

myCAF来源的exo-PWAR6通过上调SLC38A2增强CRC细胞对谷氨酰胺的摄取

研究进一步探讨了myCAF外泌体PWAR6如何通过上调SLC38A2的表达来促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取，强调了PWAR6在肝转移过程中的重要作用。

PWAR6通过阻断NRF2泛素化和降解调节谷氨酰胺代谢

PWAR6被发现可以调节NRF2的稳定性，进而影响谷氨酰胺代谢。这为理解PWAR6在CRC细胞迁移和干性中的作用提供了新的视角。

NRF2调节SLC38A2以促进CRC细胞对谷氨酰胺的摄取

进一步的实验表明NRF2作为转录因子，直接参与调控SLC38A2的表达，进而影响CRC细胞对谷氨酰胺的摄取。

PWAR6介导的NK细胞谷氨酰胺缺乏促进肿瘤免疫逃逸

研究发现，PWAR6通过影响免疫微环境中的NK细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸，揭示了PWAR6对免疫微环境重塑的重要性。

PWAR6作为CRC的潜在治疗靶点

基于PWAR6在CRC中的关键角色，研究表明其作为潜在治疗靶点的可能性。靶向PWAR6的疗法在小鼠模型显示了良好的临床应用前景，为未来的CRC治疗提供了一种新的思路。

总结

总的来说，本研究揭示了myCAF来源的外泌体PWAR6在促进CRC细胞的干性、迁移和谷氨酰胺代谢中的关键角色。PWAR6通过与NRF2相互作用，调节谷氨酰胺的代谢，从而影响NK细胞的活性，为CRC的免疫逃逸机制提供了新的见解。这些发现不仅为CRC的生物标志物研究提供了基础，也为包含尊龙凯时在内的潜在治疗靶点开发提供了新的方向。