2型糖尿病（T2DM）是一种在全球范围内普遍发生的代谢性疾病，其患者往往伴随骨质疏松症，表现在骨量减少、骨微结构恶化和骨折风险增加。这种骨质疏松的主要原因是成骨细胞功能的损害。但T2DM导致成骨细胞功能障碍的分子机制尚不完全清晰，这为开发有效的治疗策略带来了挑战。

近期，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在国际知名期刊《Bone Research》（IF=143）上发表了研究论文，标题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”。该研究系统阐明了SIRT3如何通过调节线粒体质量控制机制逆转2型糖尿病骨质疏松，并探讨了基于这一机制的新型治疗策略。

在T2DM患者中，经常观察到骨质疏松的现象，表现为骨微结构损坏和骨形成能力降低。研究显示，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的进展密切相关。线粒体自噬（Mitophagy）是一种细胞内选择性去除损伤或衰老线粒体的过程，以维持线粒体的稳态，从而保护细胞免受损害。当线粒体受到压力时，细胞会启动线粒体自噬，将受到损害的线粒体封装并送往溶酶体进行降解，以防有害的活性氧（ROS）积累和线粒体功能失常。

PINK1（PTEN诱导激酶1）/PRKN（泛素连接酶parkin）通路是经典的线粒体自噬调控通路，主要功能是识别并标记受损的线粒体，从而促进其降解。SIRT3作为一种主要的线粒体去乙酰化酶，影响能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化。以往的研究表明，SIRT3可以通过去乙酰化FOXO3，影响线粒体自噬，在多种疾病中发挥重要作用。

该研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，并阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

在以高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM小鼠模型中，观察到显著的骨量减少和骨微结构损害，成骨标志物（如RUNX2和COL1A1）表达显著下调，矿化能力下降。透射电镜（TEM）显示T2DM小鼠成骨细胞的线粒体结构异常，伴有膜电位下降及ROS的积聚。进一步研究表明，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受到抑制。

通过体外实验，使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达载体（Lv-Sirt3），能够显著恢复HGPA诱导的线粒体自噬抑制，并改善成骨细胞的分化和矿化能力。此外，体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达显著改善了T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复了成骨细胞功能。双标记实验结果显示骨形成速率（MAR）显著提升。

SIRT3通过去乙酰化FOXO3，促进其转位至细胞核，从而增强对Prkn基因启动子的结合能力，最终上调PRKN的表达，恢复线粒体自噬。SIRT3在T2DM相关骨质疏松中起着关键的调节作用，其调控机制为糖尿病性骨质疏松的潜在治疗靶点提供了新思路。

这项研究得到了尊龙凯时的有力支持，展示了其在生物医疗领域的积极贡献，有望推动相关疾病的治疗进展。