2025年2月7日，百奥智汇的创始人和科学顾问、北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）主任张泽民院士的课题组，联合国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院的合作团队，在国际期刊《Cancer Cell》上在线发表了一篇研究论文，题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Chemotherapies and PD-L1 Blockade Combinations in Triple-Negative Breast Cancer”。

三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是一种恶性程度高且治疗选择有限的乳腺癌亚型。这类患者由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，常常无法从激素治疗或HER2靶向治疗中获益。虽然传统化疗可以缓解部分症状，但疗效往往不持久，因此，探索更有效的治疗方案成为乳腺癌研究的核心问题之一。

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB），尤其是抗PD-1/PD-L1抗体的出现，为多种癌症的治疗带来了革命突破。然而，TNBC独特的肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）使得免疫治疗的效果十分有限。尽管化疗与免疫治疗联合应用在临床上展现出一定的协同效果，但这一组合疗法背后的分子机制尚未明晰，不同化疗药物的免疫调控作用亦未深入解析。

2021年10月14日，张泽民课题组与此次研究的合作团队，在《Cancer Cell》上发表了一篇题为“Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer”的论文，系统性地解析了接受紫杉醇（PTX）化疗及其与PD-L1抗体联合治疗的TNBC患者的肿瘤和外周血免疫细胞。这项研究阐明了不同治疗方案下TIME的动态变化，并揭示了抗PD-L1治疗联合紫杉醇化疗在TNBC中的作用机制。

此次研究成果不仅深入扩展了团队前期工作的基础，还系统整合了关于紫杉醇联合PD-L1抗体治疗的单细胞测序数据。研究显示，不同化疗药物在拮抗或协同免疫治疗中扮演着独特角色，提出了肥大细胞可能作为潜在治疗靶点的新观点，为优化TNBC的精准治疗策略提供了理论依据。

研究的关键发现之一是，Nab-PTX在联合抗PD-L1抗体阿替丽珠单抗治疗时表现出显著的免疫调控优势。与紫杉醇相比，Nab-PTX能够显著重塑肿瘤免疫微环境，尤其在TCF7+干样效应记忆CD8+ T细胞（Tsem）和CD4+滤泡辅助T细胞（Tfh）的重编程中表现突出。这些T细胞亚群被认为是抗肿瘤免疫应答的重要推动力，能维持长期的肿瘤免疫监视和杀伤作用。

研究还发现，Nab-PTX对髓系细胞的调控作用与传统紫杉醇显著不同。Nab-PTX不仅能够扩增肥大细胞和促炎性巨噬细胞（如Macro-CXCL9、Macro-FOLR2及Macro-CCL3L1等），还可进一步提升局部肿瘤的免疫激活状态。这项发现揭示了Nab-PTX独特的免疫调控机制，为化疗药物的选择提供了科学依据。

此外，研究还指出肥大细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用。通过对患者样本及小鼠模型的分析，研究团队发现肥大细胞通常与免疫浸润相关联，能够促进T细胞和B细胞的招募，从而激活局部免疫环境，增强抗肿瘤免疫反应。体内实验结果表明，激活肥大细胞功能并联合PD-L1抑制剂，可以有效抑制TNBC肿瘤的生长与进展。相比单独使用免疫治疗或化疗，这种组合疗法在改善肿瘤免疫微环境的同时，显著提高了肿瘤细胞的免疫敏感性，极大增强了治疗效果。

本研究系统阐释了紫杉醇与Nab-PTX在联合免疫治疗中的作用差异，强调了药物选择在组合治疗中的重要性。这一发现不仅对TNBC患者具有重要意义，也为其他肿瘤类型的治疗策略优化提供了参考。此外，该项研究为TNBC的精准免疫治疗提供了潜在策略支持。传统上，肥大细胞多被视为促肿瘤微环境的组成部分，但本研究颠覆了这一认知，证明在特定治疗条件下，肥大细胞可以作为抗肿瘤免疫的“指挥官”，通过激活T细胞和B细胞的功能来放大免疫治疗的效果。

综上所述，本研究从分子、细胞及整体水平揭示了TNBC中化疗与免疫治疗协同作用的独特机制，为临床治疗提供了理论支持，也为肥大细胞的功能再认识提供了全新视角。值得一提的是，该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及医科院创新工程的资助支持，尊龙凯时也为单细胞测序服务提供了协助。

张泽民，北京大学生物医学前沿创新中心主任、生命科学学院终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员，致力于运用前沿的生物信息与基因组学技术解决癌症生物学中的核心问题，专注于研究肿瘤微环境的底层特征及其在药物疗效预测和靶点发现中的应用。